Атомоксетин

Атомоксетин
Atomoxetinum
Химическое соединение
ИЮПАК	(3R)-N-метил-3-(2-метилфенокси)-3-фенилпропан-1-амин; (R)-N-метил-3-фенил-3-(o-толокси)пропан-1-амин
Брутто-формула	C17H21NO
Молярная масса	255,36 г/моль
CAS	83015-26-3
PubChem	54841
DrugBank	DB00289
Классификация
Фармакол. группа	Адрено- и симпатомиметики (альфа-, бета-)
АТХ	N06BA09
Фармакокинетика
Биодоступн.	63–94%
Метаболизм	печёночный (CYP2D6)
Период полувывед.	5 часов
Экскреция	с мочой >80%, с фекалиями <17%
Лекарственные формы
капсулы
Способ введения
перорально (капсулы: 10, 18, 25, 40 и 60 мг; в некоторых странах также доступны 5, 80 и 100 мг)
Другие названия
Страттера
Медиафайлы на Викискладе

Атомоксети́н ((3R)-N-метил-3-(2-метилфенокси)-3-фенилпропан-1-амин, (R)-N-метил-3-фенил-3-(o-толокси)пропан-1-амин, торговое название — «Страттера») — лекарственное средство, предназначенное для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВ, СДВГ). По механизму действия атомоксетин является ингибитором обратного захвата норадреналина (непрямым симпатомиметиком центрального действия).

Название

Изначально атомоксетин был известен как «томоксетин». Однако, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США потребовало изменить название из-за его схожести с названием противоопухолевого препарата «тамоксифен», что могло бы привести к ошибкам при отпуске лекарств в аптеках.

Показания

Капсула Страттера, 60 мг

Атомоксетин одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration) для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности у детей, подростков и взрослых. Его эффективность не была исследована у детей до 6 лет. В отличие от психостимуляторов, традиционно назначаемых при СДВГ, атомоксетин не является наркотическим средством и не обладает присущим им потенциалом злоупотребления. В клинических испытаниях было показано, что атомоксетин способен обеспечивать устойчивый круглосуточный контроль симптомов СДВГ как у взрослых, так и у детей.

Атомоксетин также используется для лечения устойчивой к лечению депрессии в качестве самостоятельного средства или как компонент комплексного лечения вместе с СИОЗС или другими препаратами.

Терапевтические эффекты атомоксетина развиваются постепенно в течение, по крайней мере, одной недели. Длительность курсового применения препарата должна составлять 6—8 недель перед решением о его уровне эффективности. Многие больные СДВГ, чьё заболевание не поддаётся коррекции психостимуляторами, отвечают на лечение атомоксетином. Атомоксетин также более предпочтителен у больных с разнообразными психическими расстройствами, у тех, кто плохо переносит психостимуляторы, а также у больных со злоупотреблением психоактивными веществами в анамнезе. Психостимуляторы на основе амфетамина (смешанные соли амфетамина и декстроамфетамина), чистый декстроамфетамин, лиздексамфетамин и др.) не рекомендуются к применению у больных, страдающих от нервных расстройств (таких, как лицевые тики, спазмы и др.). В таких случаях атомоксетин является лучшим выбором.

Терапию атомоксетином обычно начинают, постепенно увеличивая дозу для минимизации побочных эффектов. Тем не менее, некоторые больные достаточно чувствительны даже к низким дозам. Если пациент одновременно получает лечение психостимуляторами, для предотвращения побочных эффектов может потребоваться постепенное снижение дозы психостимулятора.

Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь атомоксетин быстро и практически полностью всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме (C_max) примерно через 1-2 ч. Атомоксетин назначают независимо от приёма пищи.

Распределение

Атомоксетин хорошо распределяется в организме. Обладает высоким сродством к белкам плазмы, в первую очередь, к альбумину.

Метаболизм

Атомоксетин подвергается первичному метаболизму при участии изофермента CYP2D6. Основной образующийся окисленный метаболит (4-гидроксиатомоксетин) быстро глюкуронизируется. По фармакологической активности 4-гидроксиатомоксетин эквивалентен атомоксетину, но циркулирует в плазме в гораздо более низких концентрациях. Хотя 4-гидроксиатомоксетин первично образуется при участии CYP2D6, у людей с недостаточной активностью CYP2D6 4-гидроксиатомоксетин может образовываться некоторыми другими изоферментами цитохрома Р450, но более медленно. Атомоксетин не ингибирует и не индуцирует собственный цикл CYP2D6.

Выведение

Средний период полувыведения (T_1/2) атомоксетина после приёма внутрь составляет 3,6 ч у больных с выраженным метаболизмом и 21 ч у больных с пониженным метаболизмом. Атомоксетин в основном выделяется с мочой в виде 4-гидроксиатомоксетин-О-глюкуронида.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика у детей и подростков схожа с фармакокинетикой у взрослых. Фармакокинетика атомоксетина у детей до 6 лет не изучалась.

Фармакодинамика

Атомоксетин мощно и высокоселективно ингибирует белки-переносчики пресинаптической мембраны, осуществляющие обратный захват норадреналина, серотонина и дофамина. Константы связывания (K_i) равны, соответственно, 5, 77 и 1451 нМ. В исследованиях тканевого микродиализа было показано, что атомоксетин троекратно увеличивает уровни норадреналина и дофамина в префронтальной коре, но не изменяет уровень дофамина в полосатом теле и прилежащем ядре. Также атомоксетин в терапевтических дозах действует как антагонист NMDA-рецепторов. Роль такого антагонизма в терапевтическом профиле атомоксетина ещё предстоит уточнить, однако, свежие источники литературы подразумевают, что в этиологии и патогенезе СДВГ может играть роль дисфункция глутаматергической системы.

Атомоксетин не обладает клинически значимым сродством к серотониновым, ацетилхолиновым и адренорецепторам.

Побочные эффекты

Побочные эффекты включают сухость во рту, усталость, раздражительность, тошнота, снижение аппетита, запор, головокружение, потливость, расстройство мочеиспускания, сексуальные проблемы, снижение либидо, задержка мочи, изменения веса, замедление роста у детей, увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления, агрессивность, манию, гипоманию.

Противопоказания

• одновременный приём с ингибиторами моноаминоксидазы
• закрытоугольная глаукома
• период лактации
• возраст до 6 лет

Передозировка

Сонливость является наиболее распространённым симптомом при острой или хронической передозировке. Другие симптомы могут включать: возбуждение, гиперактивность, нарушение поведения и симптомы со стороны ЖКТ. Также передозировка иногда вызывает мидриаз, по причине которого зрение становится затуманено, тахикардию, сухость во рту. В некоторых случаях отмечались судороги. Лечение передозировки включает промывание желудка (если прошло немного времени после приёма препарата) и употребление сорбентов (напр., активированного угля). Атомоксетин на 98 % связывается с белками плазмы, так что диализ вряд ли будет полезен.

Потенциал злоупотребления

К настоящему дню, потенциал злоупотребления атомоксетином не изучался широко. Два проведённых исследования показали, что атомоксетин имеет потенциал злоупотребления от низкого до среднего, поскольку имеет долгое время титрования (что означает, что эффект от применения может быть не заметен, пока не пройдёт достаточно долгий период ежедневного приёма препарата). Атомоксетин не вызывает значительного психостимулирующего эффекта, как большинство других средств против СДВГ. Исследуемые макаки не вводили себе атомоксетин самостоятельно. Однако, исследования на крысах, голубях и мартышках, наученных отличать кокаин или метамфетамин от физраствора показывают, что атомоксетин вызывает эффекты, неотличимые от низких доз кокаина или метамфетамина, но не такие, как высокие дозы кокаина.

В США атомоксетин не входит в списки Закона о контролируемых веществах (англ. Controlled Substances Act), в которые обычно включены вещества, имеющие потенциал злоупотребления и способные вызывать психологическую или физическую зависимость.

Использование по незарегистрированным показаниям (off-label)

Атомоксетин изначально исследовался как препарат для лечения депрессии, но не показал благоприятного соотношения риск/польза в клинических испытаниях. В последующем, компания-производитель Eli Lilly and Company исследовала атомоксетин для лечения СДВГ. Многие пациенты наблюдают выраженный антидепрессивный эффект атомоксетина (при использовании с другими антидепрессантами).

В 2007 г. в Journal of Clinical Psychiatry сообщалось об двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании с 40 участниками, проходившем в течение 10 недель. Исследовалась эффективность атомоксетина в лечении психогенного переедания. Средняя доза атомоксетина составляла 106 мг/сут. Исследование показало, что «применение атомоксетина было связано со значительно большей скоростью уменьшения эпизодов переедания, снижения массы тела и ИМТ». Авторы исследования сделали вывод, что атомоксетин может быть эффективным при кратковременном лечении психогенного переедания.

Синтез