Меланома

Меланома
МКБ-10	C43.
МКБ-9	172
МКБ-О	8720/3
OMIM	155600
DiseasesDB	7947
MedlinePlus	000850
eMedicine	derm/257
MeSH	D008545
Медиафайлы на Викискладе

Мелано́ма (лат. melanoma, melanoma malignum от др.-греч. μέλας — «чёрный» + -ομα «опухоль») уст. меланобластома — злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов — пигментных клеток, продуцирующих меланины. Наряду с плоскоклеточным и базальноклеточным раком кожи относится к злокачественным опухолям кожи. Преимущественно локализуется в коже, реже — сетчатке глаза, слизистых оболочках (полость рта, влагалище, прямая кишка). Одна из наиболее опасных злокачественных опухолей человека, часто рецидивирующая и метастазирующая лимфогенным и гематогенным путём почти во все органы. Особенностью является слабая ответная реакция организма или её отсутствие, из-за чего меланома зачастую стремительно прогрессирует.

История

Хотя меланома не является новым заболеванием, сведения о её описании в античные времена крайне скудны.

Американский врач Р. Такингтон (Dr. Roger Turkington) в 1965 году обнаружил ген меланомы человека.

Эпидемиология

По данным ВОЗ, в 2000 г. во всем мире было диагностировано более 200 000 случаев заболевания меланомой и произошло 65 000 связанных с меланомой случаев смерти

В период с 1998 г. по 2008 г. прирост заболеваемости меланомой в РФ составил 38,17 %, а стандартизированный показатель заболеваемости вырос с 4,04 до 5,46 на 100000 населения. В 2008 г. в РФ количество новых случаев меланомы кожи составило 7744 человека. Смертность от меланомы В РФ в 2008 г. составила 3159 человек, а стандартизированный показатель смертности 2,23 человека на 100000 населения. Средний возраст больных меланомой с впервые жизни установленным диагнозом в 2008 г. в РФ составил 58,7 лет. Наибольшая заболеваемость отмечена в возрасте 75—84 лет.

В 2005 году США зарегистрированы 59580 новых случаев меланомы и 7700 смертельных случаев, обусловленных этой опухолью. В программе SEER (The Surveillance, Epidemiology, and End Results) отмечается, что заболеваемость меланомой возросла на 600 % с 1950 по 2000 гг.

Факторы риска и причины

Графическое изображение гена CDK4

• Ультрафиолетовое излучение: естественное (солнечное) и из искусственных источников (оборудование для загара). Является ведущим фактором риска.
• Фенотип — белая кожа, светлые (голубые) глаза, светлые волосы и розовые веснушки.
• Наличие в анамнезе солнечных ожогов. При этом даже те из них (ожоги), которые были получены в детском, подростковом и юношеском возрасте могут сыграть роковую роль в развитии опухоли в последующие годы.
• Меланоформный невус (синонимы: диспластический меланоцитарный невус, синдром атипического невуса). Относится к доброкачественным новообразованиям кожи.
• Наследственность — семейный анамнез меланомы. В 1987—1989 годах первый локус восприимчивости к семейной кожной меланоме (CMM1) был картирован в 36-м бэнде 1-й хромосомы человека (1p36), однако в 1994 году уверенность в связи локуса 1p36 с семейной меланомой поставлена под сомнение. В настоящее время повышенный риск заболеваемости меланомой связывают с нарушением функции супрессоров опухолевого роста, одним из которых является CDKN2A, локус хромосомы 9р21, кодирующий белки p16 и p14ARF и второй — ген CDK4 (cyclin-dependent kinase 4) с локализацией в хромосоме 12q14.

Графическое изображение гена CDKN2A

• Невусы — По данным НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова, среди больных с установленным фоном для развития меланомы были названы следующие типы невусов: сложный (45 %), пограничный (34 %), интрадермальный (16 %), голубой невус (3,2 %). При этом 70 % невусов были расценены как врожденные, а 30 % — как приобретенные.
• Фактор множественности невусов (более 50) увеличивает риск развития меланомы.
• Пигментная ксеродерма.
• Уже ранее перенесённая меланома.
• Возраст старше 50 лет.

Фототипы кожи человека (По Фитцпатрику)

Относительный риск развития меланомы связан с фототипом кожи. При этом наиболее подвержены к развитию опухоли лица с I и II фототипом и наименее с V и VI, что однако не исключает у них полностью вероятность болезни.

Варианты

Меланома, опухолевые клетки в сетчатом слое дермы

Меланома кожи

Клинические формы:

• Поверхностно-распространяющаяся меланома, 70 % случаев: как правило развивается у женщин, характеризуется горизонтальным ростом и в общем имеет благоприятный прогноз
• Узловая меланома (нодулярная), 15 %: чаще у мужчин, характеризуется ростом в толщу кожи, считается самым неблагоприятным в плане прогноза типом
• Акролентигинозная меланома (лат. Acral Lentigo Maligna) 10 %: известна и как подногтевая меланома. Растёт также на кончиках пальцев, ладонях. Встречается чаще всего у темнокожих лиц.
• Лентигинозная меланома, (лат. Lentigo Maligna, злокачественная веснушка Хатчинсона, меланоз Дюбрейля) 5 %: развивается на фоне пигментного пятна (родинки), как правило на лице, главным образом у женщин. Характеризуется горизонтальным, медленным ростом и имеет наиболее благоприятный прогноз.
• Ахроматическая меланома (беспигментная) очень редко.

Другие меланомы

Меланома сетчатки глаза

Меланома сетчатки глаза

Лентигинозная меланома слизистых оболочек — 1 % от общего числа меланом. Встречается в полости носа, рта, перианальной и вульвовагинальной областях. Характеризуется выраженной, неравномерной пигментацией.

Малигнизированная меланома мягких тканей (англ. malignant melanoma of soft parts или clear cell sarcoma) — растёт на связках и апоневрозах. Встречается во всех возрастных группах, в том числе у детей и подростков.

Подозрение на меланому

В большинстве случаев невозможно определить макроскопически тип невуса (родинки). Важно, однако, вовремя заметить изменения которые могут характеризовать озлокачествление. Такими изменениями могут быть:

1. Чувство зуда в области невуса
2. Выпадение волос с его поверхности
3. Изменение цвета
4. Изъязвление
5. Увеличение размера
6. Изменение очертаний родинки.
7. Исчезновение исчерченности кожи в области невуса
8. Кровотечение с его поверхности
9. Узлообразование

Диагноз

• Дерматоскопия — самая ранняя диагностика меланомы. Проводится как с помощью простой лупы, так и с помощью дерматоскопа (эпилюминисцентного микроскопа) делающего прозрачным роговой слой эпидермиса. При этом можно с высокой вероятностью определить, является ли невус опасным или нет на основании системы ABCDE, предложенную Friedman в 1985 году.

A — asymmetry, асимметричность родинки

B — border irregularity, неровный край

C — color, неодинаковый цвет разных частей родинки

D — diameter, диаметр родинки более 6 миллиметров

E — evolving, изменчивость родинки

На сегодняшний день разработанные компьютерные системы микродермоскопии повышают уровень ранней диагностики меланомы с 60 % до 90 %, но часто только в экспериментальных условиях.

• Окончательный диагноз меланомы может быть установлен только после гистологического исследования, проведённого после тотального удаления невуса (опухоли) с достаточным захватом здоровых тканей. Предоперационная биопсия с помощью иглы или частичного удаления противопоказана, во избежание распространения меланомы. Определяется глубина прорастания (Clark, Breslow) и митотический индекс.
• ЛДГ — лактатдегидрогеназа, помогает установить наличие метастазов в печени.
• Компьютерная томография, магнитно-ядерный резонанс и сцинтиграфия (радиоизотопное исследование) c изотопом фосфора применяется для обнаружения метастазов в лимфоузлах и других органах.

Метастазы

Метастаз меланомы в сердце

Метастаз меланомы в печени

Опухоль метастазирует лимфогенным и гематогенным путём. Клетки опухоли, распространяясь по лимфатическим сосудам, образуют первые метастазы в регионарных лимфатических узлах. Гематогенным путём (по кровеносным сосудам) происходит метастазирование в печень, лёгкие, кости, головной мозг.

Специалисты медицинской школы имени Саклера Тель-Авивского университета, которая является научной базой Первого медицинского центра Тель-Авива, совместно с немецкими учеными из института изучения рака (DKFZ) открыли ключевое звено в механизме распространения метастазов меланомы.

Израильские ученые смогли установить, что в механизме распространения клеток меланомы существует особое звено. Речь идет о микро молекулах рибонуклеиновой кислоты (РНК), с помощью которых происходит метастазирование.

Стадии меланомы кожи

Микростадии по Clark 1967 г.

• Уровень I: все опухолевые клетки находятся в эпидермисе, до базальной мембраны
• Уровень II: клетки опухоли инфильтрируют сосочковый слой дермы
• Уровень III: опухоль достигает границы между сосочковым и сетчатым слоями дермы
• Уровень IV: опухолевые клетки обнаруживаются в сетчатом слое дермы
• Уровень V: опухоль прорастает в жировую клетчатку

Стадии по Breslow 1970 г.

• Тонкая: глубина инвазии меньше 0,75 миллиметров
• Промежуточная: глубина инвазии 0,76 — 3,99 миллиметров
• Толстая (глубокая): глубина инвазии больше 4 миллиметров

Классификация по системе TNM

• Первичная опухоль (Т)
  • T_is — меланома in situ
  • T_1a — меланома толщиной ≤ 1 миллиметр, уровень Clark II—III, без изъязвления
  • T_1b — меланома толщиной ≤ 1 миллиметр, уровень Clark IV—V или с изъязвлением
  • T_2a — меланома толщиной 1,01 — 2,0 миллиметра без изъязвления
  • T_2b — меланома толщиной 1,01 — 2,0 миллиметра с изъязвлением
  • T_3a — меланома толщиной 2,01 — 4,0 миллиметра без изъязвления
  • T_3b — меланома толщиной 2,01 — 4,0 миллиметра с изъязвлением
  • T_4a — меланома толщиной > 4,0 миллиметров без изъязвления
  • T_4b — меланома толщиной > 4,0 миллиметров с изъязвлением
• Регионарные лимфоузлы (N)
  • N₀ — метастазы в регионарные лимфатические узлы отсутствуют
  • N₁ — метастаз в 1 лимфоузел
  • N_1а — определяется только микроскопически
  • N_1b — виден невооружённым взглядом
  • N₂ — метастазы в 2 — 3 лимфоузла
  • N_2a — определяется только микроскопически
  • N_2b — видны невооружённым взглядом
  • N_2c — спутниковые (*) или транзиторные метастазы
  • N₃ — метастазы в 4 лимфоузла, транзиторные или спутниковые метастазы
• Отдалённые метастазы
  • M₀ — отдалённые метастазы отсутствуют
  • M_1a — метастазы в кожу, окружающие ткани или отдалённые лимфоузлы
  • M_1b — метастазы меланомы в лёгкие
  • M_1c — отдалённые метастазы с подъёмом ЛДГ (Лактатдегидрогеназа)
• Рецидив меланомы (R)
  • R₀ — отсутствие рецидива
  • R₁ — микроскопический рецидив
  • R₂ — макроскопический рецидив

(*) Мелкие 0,05 мм в диаметре очаги, образующиеся в дерме вокруг главной опухоли.

Стадии по TNM и AJCC

• IA — T1a
• IB — T1b, T2a
• IIA — T2b, T3a
• IIB — T3b, T4a
• IIC — T4b
• IIIA — N1a, N2a
• IIIB — N1b, N1b
• IIIC — N3
• IV — M1a, M1b, M1c

Лечение

В ходе недавнего исследования 2016 года, в котором принимали участие ученые Тель-Авивского университета, врачи больниц «Вольфсон» и «Шиба», а также немецкие ученые из исследовательского центра в Гейдельберге, был раскрыт механизм распространения меланомы и найден способ замедлить её перерождение из неагрессивного новообразования в агрессивную и неизлечимую форму. Это исследование впервые предоставило врачам инструмент диагностики на ранней стадии, которого до этого не было. Для создания лекарства от меланомы ученым может потребоваться несколько лет.

Начальная меланома (без регионарных и отдаленных метастазов)

Основной метод лечения начальной меланомы — хирургическое удаление. Как для первичной опухоли, так и для лечения рецидивов выполняется футлярно-фасциальное иссечение опухоли. Опухоль удаляют вместе с прилежащим участком внешне неизмененной кожи — в зависимости от стадии на расстоянии от 1 см до 2-3 см. Вместе с опухолью удаляют подкожную клетчатку до апоневроза или фасции подлежащей мышцы с последующей пластикой. Удаление самой фасции — спорный момент и не признаётся некоторыми авторами. При поражении лимфоузлов проводится их резекция.

Показания к регионарной лимфаденэктомии при первичной меланоме кожи:

Вариантом хирургического лечения может быть Mohs-хирургия (Frederick Mohs) — хирургические вмешательства под контролем микроскопа, а также лазерное футлярное иссечение. Криодеструкция меланомы не применяется ввиду того, что нельзя точно определить уровень инвазии в подлежащие ткани.

Местнораспространенная меланома, метастазирующая

Основными методами лечения метастазирующей меланомы являются полихимиотерапия, иммунотерапия и лучевая терапия, которые применяются, как правило, в комбинации.

• Иммунотерапия

• Интерферон-альфа (IFN-A), интерлейкин 2 (IL-2) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующего фактор (GM-CSF). Исследование, выполненное Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG), показало, что применение интерферона-альфа-2b в максимально переносимых дозах обеспечивает значительное удлинение безрецидивного периода и общей выживаемости по сравнению с отсутствием адъювантной терапии.
• Моноклональные антитела. Назначая пациентам с меланомой на III и IV стадиях препараты для иммунотерапии — ипилимумаб (ipilimumab) и ниволумаб (nivolumab), удалось в 58 % случаев достичь уменьшения опухоли, более, чем на треть, в остальных — на год остановить рост меланомы. Результаты исследования были представлены на ежегодном съезде Американского общества клинической онкологии в 2015 году.

• Лучевая терапия — суммарная очаговая доза — 4000-4500 рад. Оптимальная суммарная доза — 10000 рад. (Разные протоколы отличаются)
• Регионарная и системная химиотерапия применяется при генерализации процесса: дакарбазин (DTIC), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), цисплатин, тамоксифен, циклофосфан и др.

В стадии исследования находится генная терапия меланомы, направленная на внедрение супрессоров опухоли p53 гена, p16INK4a, инактивация сигнального онкогенного пути — ras, — c-myc и т. д.

В доклинической стадии находятся исследования под руководством Михаила Никифорова из Онкологического института в Росвелл Парк (Roswell Park Cancer Institute), которые показывают, что фермент гуанозинмонофосфат-синтаза (GMPS) способен запускать рост меланомы и может стать мишенью для новых лекарственных препаратов против неё. На данный момент изучена роль GMPS в развитии и метастазировании меланомы. Этот фермент может быть заблокирован при помощи давно известного антибиотика ангустимицина A (angustmycin А), известного также под названием декоинин (decoyinine). Оказалось, что в образцах метастазов меланомы повышен уровень GMPS. Предполагается, что ангустимицин A имеет потенциал в качестве средства для таргетинговой терапии опухолей, при которых имеется мутация гена NRASQ61R или BRAFV600E.

Очередные клинические исследования проходит новый препарат Кейтруда, который в прошлом году был одобрен FDA для лечения метастатического рака легких. На данном этапе в государственной больнице «Шиба» в Израиле проводится набор пациентов для принятия участия в клиническом исследовании препарата в лечении меланомы. Участие в исследованиях могут принять также и иностранные пациенты.

Профилактика

Ученые из Университета Осло провели исследование на тему влияния солнцезащитного крема на риск заболеть меланомой. Кроме прочих выводов, было выявлено, что женщины, использовавшие солнцезащитные кремы с SPF 15 и выше, имели риск заболеть на 33 % меньше. Свою работу, исследователи опубликовали в журнале Journal of Clinical Oncology.

Прогноз

Клеточный состав меланомы не влияет на клиническое течение опухолевого процесса, однако такие признаки, как митотический индекс, уровень инвазии в дерму, изъязвление и некоторые другие, имеют прогностическое значение. Глубина инвазии меланомы остаётся лучшим прогностическим показателем. На этом основан расчёт пятилетней выживаемости больных с этим новообразованием (англ. Five Year Survival FYS).
Немаловажную роль играют также возраст и пол больного (женщины имеют лучший прогноз), локализация опухоли, поражение лимфатических узлов, а также наличие опухолевых генов супрессоров (CDKN2A, CDK4) и пролиферативных маркеров (PCNA, Ki-67).

(*) — AJCC — American Joint Committee on Cancer (**) — 45 % если 1 лимфоузел и 20 % если 2 лимфоузла

Прогноз пятилетней выживаемости в зависимости от изъязвления, глубины и метастазов в лимфоузлы. По данным AJCC

(*) Без поражения лимфатических узлов. (**) С изъязвлением или без него.