Ритонавир

Ритонавир
Химическое соединение
ИЮПАК	1,3-thiazol-5-ylmethyl N-[(2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-[(2S)-3-methyl-2-{[methyl({[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl})carbamoyl]amino}butanamido]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate
Брутто-формула	C37H48N6O5S2
Молярная масса	720.946 g/mol
CAS	155213-67-5
PubChem	392622
DrugBank	DB00503
Классификация
АТХ	J05AE03
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы	98-99%
Метаболизм	В печени
Период полувывед.	3-5 часа
Экскреция	в основном с фекалиями
Способ введения
oral
Медиафайлы на Викискладе

Ритонавир (Ritonavir, ранее известный как ABT-358) — антиретровирусный препарат, который используется вместе с другими лекарствами для лечения ВИЧ/СПИДа (такое комбинированное лечение известно как высокоактивная антиретровирусная терапия) и вирусного гепатита С (ВГС) генотипа 4, продаётся под торговым названием Norvir. Низкие дозы ритонавира часто используются с другими ингибиторами протеазы. Его принимают орально.

Типичные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, потерю аппетита, диарею, онемение рук и ног. Серьёзные побочные эффекты включают проблемы с печенью, панкреатит, аллергические реакции, и нарушения сердечного ритма. Серьёзные взаимодействия могут возникнуть с рядом других препаратов, включая амиодарон и симвастатин. В малых дозах допустимо применять во время беременности. Ритонавир относится к классу ингибиторов протеаз, он часто используется, чтобы ингибировать фермент, который метаболизирует другие ингибиторы протеазы. Такое торможение (ингибирование) фермента приводит к повышению концентрации этих препаратов.

Ритонавир впервые вошёл в обиход в 1996 году. Всемирной организацией здравоохранения препарат включён в Перечень основных лекарственных средств и наиболее важных лекарств, необходимых в основной системе здравоохранения. Капсулы ритонавира не работают так же как таблетки. Оптовая цена колеблется между 0,07 и 2.20 USD в день В Соединённых Штатах ритонавир стоит от 9.20 до 55 USD в день в зависимости от дозы.. С 2018 года входит в перечень ЖНВЛП.

Медицинское использование

Ритонавир используется вместе с другими лекарствами для лечения ВИЧ/СПИДа и гепатита С генотипа 4.

Побочные эффекты

В настоящее время (2015) препарат гораздо более широко используется в более низких дозах в качестве фармакокинетического ингибитора. Неблагоприятные последствия при относительно низких дозах ритонавира, не были подробно описаны. При введении в дозах, эффективных для анти-ВИЧ терапии, побочные эффекты ритонавира указаны ниже:

• астения, недомогание;
• понос;
• тошнота и рвота;
• боли в животе;
• головокружение;
• бессонница;
• потливость;
• изменение вкусовых ощущений;
• метаболические
  • гиперхолестеринемия;
  • гипертриглицеридемия;
  • повышение трансаминазы;
  • повышение КФК;

Одним из побочных эффектов ритонавира является гипергликемия. Представляется, что ритонавир ингибирует инсулинзависимый белок-переносчик глюкозы GLUT4. Это может привести к инсулинорезистентности и вызвать проблемы у людей с диабетом 2-го типа.

Лекарственное взаимодействие

Совместная терапия ритонавиром и различными лекарствами может привести к серьёзным, в том числе смертельным последствиям.

Перечень клинически значимых взаимодействий ритонавира включает, но не ограничивается следующими препаратами:

• амиодарон — снижение метаболизма, возможная токсичность;
• мидазолам и триазолам — противопоказано;
• карбамазепин — снижение метаболизма, возможная токсичность;
• цизаприд — снижение метаболизма, возможно удлинение Q-Т интервала и появление опасных для жизни аритмий;
• дисульфирам (оральный препарат с ритонавиром — снижение метаболизма ритонавира;
• эплеренон;
• этравирин;
• флекаинид — снижение метаболизма, возможная токсичность;
• МДМА — снижение метаболизма, иногда приводит к токсичному исходу, например, серотониновому синдрому, который может быть опасным для жизни;
• мескалин;
• меперидин (петидин) — возможно накопление токсических концентраций норпетидина;
• нилотиниб;
• нисолдипин;
• фенитоин;
• пимозид;
• хинидин;
• ранолазин;
• салметерол;
• Зверобой;
• статины — снижение метаболизма, без изменения дозировок повышается риск рабдомиолиза (острого некроза скелетных мышц);
• тиоридазин;
• топотекан;
• вориконазол — ритонавир повышает метаболизм вориконазола.

Механизм действия

Ритонавир (в центре) в активном центре ВИЧ-протеазы.

Ритонавир изначально разрабатывался как ингибитор ВИЧ-протеазы. Это один из самых сложных ингибиторов. На современном этапе собственная противовирусная активность ритонавира используется редко, но он по-прежнему широко используется в качестве бустера (усилителя) для других ингибиторов протеазы. Проще говоря, ритонавир используется для ингибирования фермента печени цитохрома Р450-3А4 (CYP3A4), который обычно метаболизирует и обезвреживает ингибиторы протеаз. Препарат на молекулярном уровне ингибирует этот цитохром, потому низкие дозы можно использовать для усиления действия других ингибиторов протеаз. Это открытие резко снизило неблагоприятные эффекты и улучшило эффективность ингибиторов протеаз и ВААРТ, впервые описано в статье, опубликованной в журнале AIDS (ISSN 0269-9370) в 1997 году исследователями из Университета Ливерпуля.

История

Ритонавир производится под маркой Norvir компантией AbbVie, Inc. Управление по продовольствию и медикаментам (FDA) одобрило ритонавир 1 марта 1996 года, таким образом он стал седьмым утверждённым антиретровирусным препаратом и вторым одобренным ингибитором протеазы в Соединенных Штатах. В течение двух лет после утверждения ритонавира (и саквинавира несколькими месяцами ранее), ВИЧ-ассоциированная смертность в США снизилась с более чем 50 тысяч человек в год до примерно 18 тысяч.

В 2003 году компания Abbott (сейчас AbbVie, Inc.) подняла цены на Norvir с $1,71 за день до $8.57 в сутки, что вызвало претензии о завышении цен от объединений пациентов и некоторых членов Конгресса. Группа потребителей обратилась в Национальные институты здравоохранения США (NIH), чтобы переопределить патент на Norvir, но 4 августа 2004 года должностные лица учреждения ответили, что они не обладает законным правом разрешить производство дженериков Норвира.

В 2014 году FDA одобрила комбинированный препарат Viekira Pak, одним из компонентов которого является ритонавир, для лечения вирусного гепатита С (ВГС) генотипа 4.

Полиморфизм и временное изъятие с рынка

Изначально к препарату относились как к обычным капсулам, которые не требуют хранения в холодильнике, однако, как и многие другие препараты, ритонавир продемонстрировал полиморфизм, то есть его молекулы оказались способны образовывать более чем один тип кристалла. Различные кристаллы, или полиморфы, формируются из тех же молекул, но в различных взаимных положениях. Растворимость и, следовательно, биодоступность получались очень разными в зависимости от типа кристаллизации.

В ходе разработки (препарат был введен в 1996 году), изучалась только та форма, которая теперь называется полиморфной формой I, но в 1998 году была обнаружена более стабильная форма II. Это более стабильная (и, соответственно, менее растворимая) кристаллическая форма меняла биодоступность препарата. Это привело к удалению оральных капсул с рынка.

Даже следовые количества формы II могут катализировать превращение более биодоступной формы I в форму II. Таким образом, форма II угрожала существующим запасам ритонавира.

После этого открытия в конце 1990-х годов компания Abbott (сейчас AbbVie) сняла оригинальные капсулы с рынка, и рекомендовала пациентам переключиться на суспензию Norvir, в то время как исследователи работали, чтобы решить эту проблему. Обычные капсулы были заменены на желатиновые, с условием хранения в холодильнике, чтобы решить проблему кристаллизации исходного вещества.

В 2000 году Abbott (сейчас AbbVie) получила одобрение от FDA для таблетированного препарата Kaletra (так называемый лопинавир/ритонавир), который содержит ритонавир, не требующий охлаждения.