Тиазолидиндионы
Тиазолидиндионы (глитазоны) — 5-замещенные производные 1,3-тиазолидин-2,4-диона. Многие тиазолидиндионы используются в качестве гипогликемических средств.
На 2006 год в России были зарегистрированы два препарата класса тиазолидиндионов — пиоглитазон и росиглитазон.
Содержание
Механизм действия и эффективность
Тиазолидиндионы проявляют эффекты путём уменьшения инсулинорезистентности. На рынке доступно 2 тиазолидиндиона — росиглитазон (Avandia) и пиоглитазон(Actos). Троглитазон был первым в своем классе, но был отменен, поскольку вызывал нарушение функции печени. Препараты могут использоваться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.
Механизм действия. Тиазолидиндионы увеличивают чувствительность к инсулину путём действия на жировую ткань, мышцы и печень, где они увеличивают утилизацию глюкозы и снижают её синтез (1,2). Механизм действия не полностью понятен. Они активируют один или более типов рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (РАПП)Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом, которые, в свою очередь, регулируют экспрессию генов (3).
Эффективность. Пиоглитазон и росиглитазон имеют такую же эффективность или немного меньшую эффективность, как и другие гипогликемические средства. Среднее значение гликозилированного гемоглобина при приеме росиглитазона снижается на 1,2—1,5 %, а концентрация липопротеидов высокой и низкой плотности возрастает. Исходя из данных, можно предположить, что терапия тиазолидиндионами не уступает по эффективности терапии метформином, но по причине дороговизны и наличия побочных эффектов эти препараты не используются для начального лечения диабета.
Действие тиазолидиндионов на сердечно-сосудистую систему. Препараты этой группы могут иметь противовоспалительную, антитромботическую и антиатерогенную активность, но, несмотря на это, данные, которые демонстрируют снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, не впечатляющие, а количество побочных эффектов настораживает (4,5,6,7). Результаты мета-анализов указывают на необходимость осторожности в применении тиазолидиндионов и росиглитазона в частности, до то времени как новые данные не подтвердят или отклонят данные о кардиотоксичности. Более того, необходимо учитывать возможность развития сердечной недостаточности. В такой ситуации не рекомендуется использовать росиглитазон, если есть возможность использовать более безопасные лекарственные средства (метформин, препараты сульфонилмочевины, инсулин).
Липиды. При терапии пиоглитазоном концентрация липидов низкой плотности остается неизменной, а при терапии росиглитазоном наблюдается увеличение концентрации этой фракции липидов в среднем на 8—16 %. (3)
Безопасность
Набор веса. Все тиазолидиндионы могут увеличить вес. Этот эффект зависит от дозы и продолжительности терапии и может быть значительным. значительная часть набранного веса вызывается задержкой жидкости в организме.(8) Также набор веса может происходить вследствие увеличенной пролиферации адипоцитов. Задержка воды и сердечная недостаточность. Периферические отеки случаются у 4—6 % пациентов, которые принимают тиазолидиндионы (для сравнения, в группе плацебо только 1—2 %). Эта аккумуляция жидкости может привести к возникновению сердечной недостаточности. Задержка жидкости может происходить благодаря активации реабсорбции натрия через эпителиальные натриевые каналы, активность которых увеличивается при стимуляции РАПП-гамма.(9)
Опорно-двигательный аппарат. Существует много доказательств того, что тиазолидиндионы уменьшают плотность кости и увеличивают риск переломов, особенно у женщин.(10) Абсолютный риск развития перелома мал, но эти препараты не следует использовать у женщин с низкой плотностью костей и наличиями фактора риска для переломов.
Гепатотоксичность. Хотя росиглитазон и пиоглитазон не были ассоциированы с гепатотоксичностью в клинических исследованиях, которые включали 5000 пациентов, были зафиксированы 4 случая гепатотоксичности при терапии этими тиазолидиндионами. Рекомендуется делать пробы функционального состояния печени перед началом терапии и регулярно их повторять.
Экзема. Терапия росиглитазоном была ассоциированы с возникновением экземы.
Отёк жёлтого пятна. Частота возникновения данного побочного эффекта неизвестна. Пациента с увеличенным риском развития отёка не должны получать тиазолидиндионы.
С одним из тиазолидиндионов, росиглитазоном, клиницисты связали повышенный риск осложнений на сердечно-сосудистую систему и связанный с ним повышенный риск смерти.
Предотвращение развития сахарного диабета 2 типа
В клиническом исследовании DREAM было показано снижение риска развитие диабета у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и увеличенной концентрацией глюкозы натощак у пациентов, принимающих росиглитазон (11, также см. 12). Это исследование показало, что развитие диабета может быть отсрочено на 1,5 года, но потом риск развития возрастает и становился таким, как в группе плацебо.
2) Improvement in glucose tolerance and insulin resistance in obese subjects treated with troglitazone. Nolan JJ; Ludvik B; Beerdsen P; Joyce M; Olefsky J N Engl J Med 1994 Nov 3;331(18):1188-93.
3)Yki-Jarvinen, H. Drug Therapy: Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004; 351:1106.
4) Relationship between Vascular Reactivity and Lipids in Mexican-Americans with Type 2 Diabetes Treated with Pioglitazone. Wajcberg E; Sriwijitkamol A; Musi N; Defronzo RA; Cersosimo E J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr;92(4):1256-62. Epub 2007 Jan 23
5)Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial. Nissen SE; Nicholls SJ; Wolski K; Nesto R; Kupfer S; Perez A; Jure H; De Larochelliere R; Staniloae CS; Mavromatis K; Saw J; Hu B; Lincoff AM; Tuzcu EM JAMA. 2008 Apr 2;299(13):1561-73. Epub 2008 Mar 31.
6)A randomized trial of the effects of rosiglitazone and metformin on inflammation and subclinical atherosclerosis in patients with type 2 diabetes. Stocker DJ; Taylor AJ; Langley RW; Jezior MR; Vigersky RA Am Heart J. 2007 Mar;153(3):445.e1-6.
7)GlaxoSmithKline. Study no. ZM2005/00181/01: Avandia Cardiovascular Event Modeling Project. (Accessed June 7, 2007, at http://ctr.gsk.co.uk/summary/Rosiglitazone/III_CVmodeling.pdf).
8)Troglitazone monotherapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, controlled study. The Troglitazone Study Group. Fonseca VA; Valiquett TR; Huang SM; Ghazzi MN; Whitcomb RW J Clin Endocrinol Metab 1998 Sep;83(9):3169-76.
9) Thiazolidinediones expand body fluid volume through PPARgamma stimulation of ENaC-mediated renal salt absorption. Guan Y; Hao C; Cha DR; Rao R; Lu W; Kohan DE; Magnuson MA; Redha R; Zhang Y; Breyer MD Nat Med 2005 Aug;11(8):861-866. Epub 2005 Jul 10.
10)TI — Skeletal consequences of thiazolidinedione therapy. Grey A Osteoporos Int. 2008 Feb;19(2):129-37. Epub 2007 Sep 28.
11)Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Gerstein HC; Yusuf S; Bosch J; Pogue J; Sheridan P; Dinccag N; Hanefeld M; Hoogwerf B; Laakso M; Mohan V; Shaw J; Zinman B; Holman RR Lancet. 2006 Sep 23;368(9541):1096-105
12)The DPP Research Group. Prevention of type 2 diabetes with troglitazone in the diabetes prevention program. Diabetes 2003; 52 Suppl 1:A58.