Хемокины
Хемокины (англ. chemokines) — семейство небольших цитокинов, секретируемых клетками позвоночных. Хемокины объединяет их небольшой размер (от 8 до 10 кДа) и наличие 4 консервативных цистеинов, являющихся ключевыми аминокислотами, определяющими трёхмерную структуру белка. Хемокины способны вызывать хемотаксис чувствительных к ним клеток (отсюда их название «хемотаксические цитокины», сокращённо хемокины). Одна группа хемокинов (например, интерлейкин 8) является провоспалительными цитокинами и стимулирует миграцию иммунных клеток к месту инфицирования. Другая группа функционирует в нормальном гомеостазе и контролирует миграцию клеток в процессе жизнедеятельности и развития нормальных тканей организма. Рецепторы хемокинов являются трансмембранными белками, относящихся к обширной группе т.н. рецепторов, сопряжённых с G-белком (серпентиновые рецепторы, GPCR).
Хемокины были впервые идентифицированы в 1977 году. Первым был получен CXC-хемокин 4. В настоящее время обнаружено около 50 хемокинов, относящихся к 4 подсемействам, идентифицированы 20 хемокиновых рецепторов.
Содержание
Структура
К хемокинам относят белки, обладающие двумя структурными особенностями. Это небольшие белки с молекулярной массой 8-10 кДа, состоящие, как правило, из не более чем 100 аминокислот, хотя первоначально они продуцируются клеткой в виде более крупных белков-предшественников. Они обладают высокой гомологичностью как белковой, так и генной последовательности (20-50%). Кроме этого, хемокины в большинстве случаев имеют 4 цистеина, которые образуют две характерные внутримолекулярные дисульфидные связи. Эти связи образуются между 1-м и 3-м цистеинами в первой и между 2-м и 4-м — во второй связи, что приводит к сворачиванию белка в так называемый «греческий ключ». Первые два цистеина находятся рядом с N-концом белка, 3-й цистеин — в середине молекулы, а 4-й — в C-концевой альфа-спирали.
Функции
Основная функция хемокинов состоит в контроле клеточной миграции. Клетки, мигрирующие под влиянием хемокинов, следуют градиенту концентрации сигнала по направлению к его источнику. Одни хемокины контролируют клетки иммунной системы, направляя лимфоциты к лимфатическим узлам для того, чтобы те отслеживали проникающие в организм патогены за счёт взаимодействия с антиген-представляющими клетками. Это — гомеостатические хемокины, секретирующиеся постоянно и не нуждающиеся для этого в особых сигналах. Другая группа хемокинов участвует в развитие ткани, в частности, стимулируя ангиогенез, т.е. рост новых кровеносных сосудов, или направляя клетки в соответствующие ткани, где они дифференцируются. Наконец, воспалительные хемокины выделяются многими клетками в ответ на бактериальную инфекцию, вирусы или другие повреждающие агенты (например, кристаллы мочевой кислоты, образующиеся при подагре). Секреция этих хемокинов стимулируется провоспалительными цитокинами, такими как интерлейкин 1. Воспалительные хемокины рекрутируют лейкоциты, моноциты и нейтрофилы из кровотока в очаг воспаления. Направленная миграция, хемотаксис клеток, экспрессирующих рецептор, идёт вдоль вектора нарастания хемокинового градиента. Определённые хемокины могут инициировать иммунный ответ или стимулировать заживление раны. Хемокины секретируются активированными эндотелиальными и эпителиальными клетками, фибробластами, нейтрофилами и моноцитами и некоторыми другими клетками.
Классификация
Хемокины делятся на 4 подсемейства, или группы, в зависимости от взаимного расположения двух первых цистеинов на N-конце пептидной цепи.
- В хемокинах подсемейства CC, или β-хемокинах, два N-концевых цистеина не разделены друг от друга другими аминокислотами. Эта самая большая группа, состоящая из 27 белков. Эти хемокины обозначаются CCL (от англ. CC chemokine ligand) от CCL1 до CCL28 (CCL9 и CCL10 оказались одним и тем же геном). Хемокины подсемейства CC индуцируют миграцию моноцитов, а также других клеток, таких как естественные киллеры и дендритные клетки. Например хемокин CCL2 (англ. monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1) вызывает миграцию моноцитов из крови в ткани и их дифференцировку в макрофаги. Обнаружено 10 рецепторов для этих хемокинов.
- Хемокины подсемейства CXC характеризуются наличием одной аминокислоты, разделяющей N-концевые цистеины (отсюда X в названии). Обнаружено 17 представителей этой группы, причём она ещё подразделяется на две категории в зависимости от наличия специфической аминокислотной последовательности глутаминовая кислота-лейцин-аргинин непосредственно перед первым цистеином (обозначются как ELR-положительные по сокращению от данных аминокислот). ELR-положительные хемокины подсемейства CXC индуцируют миграцию нейтрофилов, взаимодействуя с рецепторами CXCR1 или CXCR2 на поверхности клеток. К этим хемокинам относится, например интерлейкин-8, который приводит к рекрутированию нейтрофилов из крови в повреждённую ткань. ELR-отрицательные хемокины подсемейства CXC, например CXCL13, являются хемотаксическими агентами для лимфоцитов. Обнаружено 7 рецепторов для этого типа хемокинов (CXCR1-7).
- Хемокины подсемейства C являются в определённой степени исключением, так как содержат только 2 цистеина вместо обычных 4. Таким образом, на N-конце молекулы имеется лишь один цистеин. Это подсемейство включает 2 хемокина: XCL1 (лимфотактин-α) и XCL2 (лимфотактин-β). Эти хемокины необходимы для рекрутирования Т-лимфоцитов в вилочковую железу.
- Подсемейство CX3C характеризуется наличием 3 аминокислот между N-концевыми цистеинами и включает единственный хемокин CX3CL1, или фракталин. Фракталин может как секретироваться клеткой, так и взаимодействовать с поверхностью синтезирующей его клетки. Таким образом, он может функционировать как хемотаксический цитокин и молекула клеточной адгезии.